ทางรถยนต์ จังหวัดมุกดาหาร อยู่ห่างจากกรุงเทพฯ 642 กิโลเมตร ใช้เส้นทางกรุงเทพฯ-นครราชสีมา-บ้านไผ่-มหาสารคาม-ร้อยเอ็ด-โพนทอง-คำชะอี-มุกดาหาร หรือเส้นทางกรุงเทพฯ-นครราชสีมา (ทางหลวงหมายเลข 2)เลี้ยวขวาเข้าเส้นทางหมายเลข 207 ที่บ้านวัดผ่าน ประทาย พุทไธสง พยัคฆภูมิพิสัย (ทางหลวงหมายเลข 202)เกษตรวิสัย สุวรรณภูมิ ยโสธร แยกเข้าทางหลวงหมายเลข 2169 ผ่านทรายมูล กุดชม เลิงนกทา แยกซ้ายเข้าทางหลวงหมายเลข 212 ผ่านอำเภอนิคมคำสร้อยสู่มุกดาหารทางรถโดยสารประจำทาง บริษัท ขนส่ง จำกัด มีบริการเดินรถจากสถานีขนส่งสายตะวันออกเฉียงเหนือ (ตลาดหมอชิต) ทุกวันรถธรรมดา อัตราค่าโดยสาร 164 บาท วันละ 5 เที่ยว รถปรับอากาศ อัตราค่าโดยสาร 287 บาท วันละ 2 เที่ยวรถปรับอากาศพิเศษ(วี ไอ พี) อัตราค่าโดยสาร 440 บาท วันละ 1 เที่ยว ใช้เวลาเดินทางประมาณ 10 ชั่วโมงครึ่งโทร. 2725242 บริษัทเอกชน ติดต่อได้ที่ บริษัท มุกดาสยาม โทร. 2725379 บริษัท กรุงเทพฯ-ร้อยเอ็ด จำกัดโทร. 2725276 นอกจากนี้ยังมีรถโดยสารประจำทางเชื่อมระหว่างจังหวัดมุกดาหารและจังหวัดอื่น ๆ ในภาคอีสานอาทิ จังหวัด
ขอนแก่น อุบลราชธานี นครพนม สกลนคร อุดรธานี และมหาสารคาม กำหนดเวลาและรายละเอียดสอบถามได้ที่สถานีขนส่งจังหวัดมุกดาหาร โทร. (042) 611421, 611478, 613025-9ทางรถไฟ มีรถด่วน รถเร็ว และรถด่วนพิเศษ "สปรินเตอร์" กรุงเทพฯ-อุบลราชธานี ทุกวัน จากนั้นต่อรถโดยสารไปจังหวัดมุกดาหาร ระยะทางประมาณ 167 กิโลเมตร วันละ 3 เที่ยว รายละเอียดเพิ่มเติมติดต่อสอบถามได้ที่ หน่วยบริการเดินทาง การรถไฟแห่งประเทศไทย โทร. 2237010, 2237020ทางเครื่องบิน บริษัทการบินไทย จำกัด ยังไม่มีบริการเที่ยวบินไปจังหวัดมุกดาหารโดยตรง หากประสงค์จะเดินทางโดยเครื่องบินต้องเดินทางไปจังหวัดอุบลราชธานี หรือนครพนม จากนั้นต่อรถโดยสารไปจังหวัดมุกดาหารติดต่อสอบถามรายละเอียดเพิ่มเติมได้ที่ บริษัทการบินไทย จำกัด โทร. 2800070, 2800080
| ระยะทางจากอำเภอเมืองไปยังอำเภอต่าง ๆ |
| อำเภอเมือง - อำเภอคำชะอี | 35 กิโลเมตร |
| อำเภอเมือง - อำเภอดอนตาล | 34 กิโลเมตร |
| อำเภอเมือง - อำเภอนิคมคำสร้อย | 28 กิโลเมตร |
| อำเภอเมือง - อำเภอดงหลวง | 55 กิโลเมตร |
| อำเภอเมือง - อำเภอหว้านใหญ่ | 31 กิโลเมตร |
| อำเภอเมือง - อำเภอหนองสูง | 52 กิโลเมตร |
